Seit dem Wilamette-Vorfall sind mehrere Jahre vergangen, und obwohl Frank West Amerika vor einer Zombie-Apokalypse retten konnte, konnte die Ursache der Zombieifizierung nicht vollständig eingedämmt werden. Dies führte zu anhaltenden Zombie-Ausbrüchen in den gesamten Vereinigten Staaten. Dead Rising 2 verlagert die Action von der alltäglichen Welt des mittleren Westens Amerikas in den Glanz und Glamour von Fortune City, Amerikas neuestem und größtem Unterhaltungsspielplatz. Menschen aus der ganzen Welt strömen nach Fortune City, um der Realität zu entfliehen und die Chance auf einen großen Gewinn zu haben. Im Spiel wird der ehemalige nationale Motocross-Meister Chuck Greene als Hauptprotagonist vorgestellt. Bevor er mit einem Team und Sponsoring im Rücken den großen Durchbruch schaffte, war Chuck gezwungen, seine eigenen Motorräder zu kaufen, was ihn unglaublich einfallsreich machte; ein echter Handwerker. Als alleinerziehender Vater liebt Chuck seine Tochter Katey, für die er seit dem Verlust ihrer Mutter alles tun würde. Mit Hunderten von Zombies gleichzeitig auf dem Bildschirm zwang das ursprüngliche Dead Rising die Spieler dazu, die Alltagsgegenstände, die sie im Einkaufszentrum fanden, in improvisierte Waffen zu verwandeln, mit denen sie Angriffe abwehren konnten. Dead Rising 2 verspricht ein noch größeres Blutbad mit noch mehr Zombies, die sich am Menschenfleisch laben wollen, und unzähligen neuen Objekten, mit denen Chuck die Untoten tot machen kann. Dead Rising 2 wird vom kanadischen Entwickler Blue Castle Games in enger Zusammenarbeit mit Capcom entwickelt. Eine Reihe von Mitgliedern des ursprünglichen Dead Rising-Teams werden während des gesamten Entwicklungsprozesses mit Blue Castle Games zusammenarbeiten, darunter Capcoms globaler Forschungs- und Entwicklungsleiter Keiji Inafune, der als Produzent des Spiels eine aktive Rolle in dem Projekt spielen wird.