Ryan Reynolds spielt im allerersten Live-Action-Pokémon-Abenteuer die Hauptrolle als Pikachu, das ikonische Gesicht des globalen Pokémon-Phänomens – eines der weltweit beliebtesten Unterhaltungsobjekte mit mehreren Generationen und das erfolgreichste Medien-Franchise aller Zeiten. Die Geschichte beginnt, als der Spitzendetektiv Harry Goodman auf mysteriöse Weise vermisst wird, was seinen 21-jährigen Sohn Tim (Justice Smith) dazu veranlasst, herauszufinden, was passiert ist. Unterstützt wird er bei den Ermittlungen von Harrys ehemaligem Pokémon-Partner, Detektiv Pikachu (Ryan Reynolds): ein unglaublich kluger, liebenswerter Superdetektiv, der selbst ihn selbst vor ein Rätsel stellt. Als sie feststellen, dass sie auf einzigartige Weise für die Zusammenarbeit gerüstet sind, da Tim der einzige Mensch ist, der mit Pikachu sprechen kann, schließen sie sich zu einem spannenden Abenteuer zusammen, um das verworrene Geheimnis zu lüften. Auf der gemeinsamen Suche nach Hinweisen durch die neonbeleuchteten Straßen von Ryme City – einer weitläufigen, modernen Metropole, in der Menschen und Pokémon Seite an Seite in einer hyperrealistischen Live-Action-Welt leben – treffen sie auf eine vielfältige Gruppe von Pokémon-Charakteren und decken eine schockierende Handlung auf könnte dieses friedliche Zusammenleben zerstören und das gesamte Pokémon-Universum bedrohen.