Basierend auf der DC-Figur beschließt Kara Zor-El (Serienstar MELISSA BENOIST), ihre übermenschlichen Fähigkeiten zu nutzen und die Heldin zu sein, die sie immer sein sollte. Die zwölfjährige Kara entkam mit der Hilfe ihrer Eltern gleichzeitig mit dem kleinen Kal-El dem dem Untergang geweihten Planeten Krypton. Auf der Erde von ihren Pflegeeltern Jeremiah und Eliza Danvers (Gaststars DEAN CAIN und HELEN SLATER) beschützt und aufgezogen, wuchs Kara im Schatten ihrer Pflegeschwester Alex (Serienstar CHYLER LEIGH) auf und lernte, die phänomenalen Kräfte zu verbergen Sie teilt sie mit ihrem berühmten Cousin Superman (TYLER HOECHLIN), um ihre Identität geheim zu halten. Jahre später lebte Kara ein „normales Leben“ in National City und verbarg immer noch ihre Kräfte, als ein Flugzeugabsturz das Leben von Alex und Kara bedrohte flog in den Himmel, um sie zu retten. In der Folge beschloss Kara, dass sie nicht länger an der Seitenlinie bleiben konnte und outete sich als Supergirl. Sie gleicht nun ihren Job als Reporterin für CatCo Worldwide Media an der Seite ihres berühmten Freundes und Chefredakteurs James Olsen (Serienstar MEHCAD BROOKS) mit ihrer Arbeit für das Department of Extra-Normal Operations (DEO) aus, einer streng geheimen Regierung Organisation, die von ihrer Schwester Alex geleitet wird. Bei der DEO bekommt Kara auch Hilfe von ihren Freunden J'onn J'onzz (Serienstar DAVID HAREWOOD), dem Martian Manhunter, Brainac-5 (neuer Serienstar JESSE RATH) und Lena Luthor (Serienstar KATIE McGRATH). Wer weiß nicht, dass Supergirls wahre Identität die ihrer besten Freundin Kara Danvers ist? In der vierten Staffel sieht sich Supergirl einer größeren Bedrohung gegenüber als je zuvor – einer neuen Welle von Anti-Alien-Gefühlen, die sich in National City ausbreitet und von Agent geschürt wird Liberty (neuer Serienstar SAM WITWER). Während Kara eine neue Reporterin bei CatCo, Nia Nal (neue Serienstar NICOLE MAINES), betreut und versucht, die Macht der Presse zu nutzen, um ein Licht auf die Probleme zu werfen, die die Stadt auseinanderzureißen drohen, erhebt sich Supergirl in die Lüfte, um dagegen anzukämpfen viele Schurken, die in dieser Ära der Spaltung aufstehen. Aber wie kämpft Supergirl gegen eine Bewegung, wenn sie, selbst eine Außerirdische, eines der Dinge darstellt, vor denen die Menschen am meisten Angst haben? In der dritten Staffel stoppte Supergirl die Bedrohung unseres Planeten durch Reign und die anderen Weltenmörder, und dabei erfuhr Kara, dass ihre Mutter die Zerstörung von Krypton überlebt hatte. Durch die Rückbesinnung auf ihre Vergangenheit wurde Kara klar, dass ihr wahres Zuhause hier auf der Erde ist, wo große Veränderungen für sie und alle ihre Freunde in National City stattfinden – und offenbar auch für einen Doppelgänger in Russland!