Charlie Kaufman, Autor des Kultfilms „Being John Malkovich“, kehrt mit einem weiteren umwerfend einfallsreichen und unkonventionellen Handlungsstrang zurück, diesmal mit einer zarten romantischen Komödie. Jim Carrey spielt Joel, einen schüchternen Sonderling, der fassungslos erfährt, dass seine langjährige Freundin Clementine (Kate Winslet), von der er sich kürzlich getrennt hat, sich einer experimentellen psychiatrischen Behandlung unterzogen hat, um ihre Erinnerungen an ihre turbulente Beziehung zu löschen. Er ist immer noch in sie verliebt und frustriert über den Gedanken, dass sie sich nicht an ihre gemeinsame Zeit erinnern kann. Deshalb beschließt er, sich dem Eingriff selbst zu unterziehen, und kontaktiert das Unternehmen, das ihn entwickelt hat. Das Team unter der Leitung von Dr. Howard Mierzwaik (Tom Wilkinson) schließt Joel an seinen Computer an und beginnt mit dem Vorgang. Der Film, der größtenteils in Joels Kopf spielt, verfolgt dann jede seiner Erinnerungen an Clementine zurück in die Zeit, während die jüngsten systematisch gelöscht werden. Aber Joels Unterbewusstsein kämpft darum, die Erinnerungen festzuhalten, während sie ihm entgleiten, und eine der Krankenschwestern, Mary (Kirsten Dunst), die sich der Behandlung selbst unterzogen hat, erkennt seine Not und beschließt schließlich, Joel und Clementine ihre Akten zu schicken, damit sie es tun können wissen, was sie verloren haben.